透明质酸钠类面部注射产品注册申报思路

透明质酸钠类面部注射产品注册申报思路 

来源：中国修复重建外科杂志2012年9月第26卷第9期

目的：对透明质酸钠类面部注射产品注册申报思路及所需资料作一总结。 方法：查阅相关企业申报 透明质酸钠类面部注射产品标准，对所需资料进行总结。 结果：企业申报透明质酸钠类面部注射产品注册时主要涉及 以下方面:产品名称确定、注册单元划分、注册申请表填写、产品技术资料提供、注册产品标准制订、说明书制订等。 结论：透明质酸钠类面部注射产品注册申报的难点在于产品技术资料中研究性资料的提供，因此需要企业加强基础研究能力，制订科学的工艺路线和技术指标，以确保产品的安全性和有效性，同时也为注册申报提供充分的支持性数据。

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概述

1.1 产品名称的确定

关于透明质酸钠类面部注射产品的通用名称，目前尚无国家标准和行业标准可参考。已批准的该类产品有注射用修饰透明质酸钠凝胶[ 商品名:瑞兰;注册证号:国食药监械(进)字 2008 第 3643554 号 ]，可作为参考。其中的“修饰”表示透明质酸钠经过化学交联， 也可以用“交联”，但“修饰”表示交联程度较轻。可通过对比已上市产品瑞兰的交联程度决定产品名称中采 用“交联”还是“修饰”。

1.2 注册单元的划分

可根据产品不同的化学成分、浓度、化学改性方式、改性程度、凝胶颗粒尺寸分布及不同的适用范围/ 适应证，考虑划分为不同的注册单元，分别进行申报。

1.3 注册申请表中性能结构组成的描述注册申请表中的该项描述是注册证书内容的重要依据

因此需引起重视，一般可描述为(括号中内容为举例):该产品由(预灌封玻璃注射器、不锈钢注射针和封装在注射器中的凝胶颗粒悬液)组成。凝胶颗粒悬液主要由(经修饰的透明质酸钠、氯化钠、磷酸盐缓冲体系以及注射用水)组成，其中透明质酸钠由(微生物发酵法)制备，标示浓度为(20)mg/mL。封装了凝胶 的注射器已经(高温蒸汽)灭菌，注射针已经(伽玛射线辐照)灭菌。该产品一次性使用。

1.4 产品适用范围的确定

适用范围需明确适应证和注射的解剖部位、层次，例如该产品用于面部真皮组织中层至深层注射，以纠正中重度鼻唇部皱纹。需要注意的是，适用范围的确定需与临床资料已验证的适应证(即能够达到统计学意义上的临床疗效假设)相对应。例如临床试验入选标准仅为纠正鼻唇沟，则适用范围也是纠正鼻唇沟。目前批准的该类产品适应证主有3 种:1纠正中重 度鼻唇部皱纹;2纠正中重度额部皱纹;3进行(鼻骨段)隆鼻。不同的适应证需分别收集临床数据，进行统计分析以检验临床疗效假设是否成立。

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注册申报资料

2.1 产品技术资料

产品技术资料适用于首次注册及变更重新注册中的相关部分，可按照《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》[2] 进行提供，包括但不限于以下内容。

2.1.1 产品的国内外动态分析情况

包括国内外同类产品的上市情况及与申报产品作用原理、原材料、适用 范围、主要生产工艺、临床应用的安全性和有效性等情况的对比。

2.1.2 详述产品作用原理

预期与人体接触部位(解剖部位)、接触方式、作用时间，提供降解周期和降解产物 及体内代谢情况的相关研究资料。

2.1.3 详述产品所用原材料

包括交联剂等任何生产过程中加入成分及预装器材等的公认材料化学名称、化学结构式/ 分子式、材料理化特性信息、材料商品名(若有)、材料代号(若有)、质量标准及相关的安全性研究资料等，明确其达到的相应级别，若不是医用级，则需说明采用非医用级原料的理由;若原材料外购，需明确原材料供应商并附其资质证明文件、供销协议、采购标准及验证报告;若半成品、预装器材外购，需明确半成品、预装器材供应商并附其资质证明文件、供销协议、采购标准及验证报告。提供注射用水的质量标准和验证报告，需符合现行的中国药典。

2.1.4 详述产品性能、结构(相应图示)与组成

明确产品哪些组成部分和材料预期与人体接触;明确产品规格型号间的异同点，同一型号产品需具有材料、性质、结构上的同一性。

2.1.5 详述产品生产加工过程

包括各种加工工艺、 各种加工助剂的使用情况，对残留单体或小分子残留物的控制情况等。

2.1.6 对于微生物发酵法制备的透明质酸钠，需提供所用菌株的类型、来源及其他相关信息(包括发酵过程 是否使用了动物源材料)及其安全性资料;

提供涉及病毒和/或传染性病源体的风险分析及控制措施的描述 和验证性资料，以及涉及产品免疫原性(免疫反应)的 风险分析及控制工艺的描述和验证性资料。对于动物组织提取的透明质酸钠，按照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》提交相关资料。

2.1.7对于已知可耐受Zui终灭菌过程的产品，需经Zui 终灭菌

并提供Zui终灭菌工艺的验证报告，无菌保障水平需达到10-6;对于不可耐受Zui终灭菌过程的产品，提供不可耐受Zui终灭菌过程的证据，进行充分的风险受益评价，并提交保证相应无菌水平的验证报告。

2.1.8 详述产品标准中保证产品安全有效的性能要求、性能指标及检验方法的确定依据，提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。

2.1.9 提供产品有效期的确定依据

包括产品物理、化学稳定性和包装密封稳定性的验证资料。不同包装或容器的产品需分别提供验证资料。对于进行化学交联或半交联(修饰)的透明质酸钠，稳定性验证资料中还 需包括交联程度、推挤力和粒径分布的稳定性数据。

2.1.10 提供透明质酸钠分子量和分子量分布的研究资料。

2.1.11 提供该产品粘弹性能(如弹性模量)和凝胶强度(如内聚力)的研究资料，以及产品粘弹性能与推注力关系的研究资料。

2.1.12 对于进行化学交联或半交联(修饰)的透明质酸钠

至少需提供:交联原理、交联程度的研究资料和质控资料(包括交联程度的均一性);残留交联剂的人体代谢途径，证明交联剂残留量可接受的支持性资料; 对于交联剂去除工艺的描述及其质控资料(包括该工艺对凝胶应用的均匀性);终产品中凝胶粒径分布的研究资料和质控资料;凝胶注射后达到膨胀平衡所需时间和膨胀倍数的研究资料以及显微镜下粒状凝胶与非粒状凝胶(溶液)膨胀后的对比照片;交联前透明质酸钠中间品的质控资料;凝胶与添加用于润滑的非交联透明质酸钠溶液比例的研究资料。

2.1.13 对于添加不可降解成分或微粒的产品

至少需提供:微粒尺寸分布及均匀性的研究资料和质控资料; 在体内稳定存在(包括尺寸、物理性能和化学性能的稳定)的支持性资料;产品注射植入人体后分散或位移的研究资料，以及如果需要能否可以全部取出的风险分析、风险控制资料及相关支持性资料。

2.1.14 提供产品使用剂量/频率的研究资料(从安全性和有效性两方面考虑)

包括单次单处Zui大用量、单次个体Zui大用量和两次注射Zui短间隔时间的确定依据及相关研究资料。

2.1.15 若申报产品中含有全新植入人体的材料成分

需提供该材料适用于人体的相关支持性资料，包括对长期的生物相容性进行评价，如长期植入后反应、慢性毒性、致癌性等。

2.1.16 提供对产品中预期植入人体材料(含材料性热原)的风险分析、控制资料及相关支持性资料。

若无充分证据证明无材料性热原，则需在产品标准中增加热原的检测项目(重新注册若符合相应豁免条件可豁测)。

2.1.17 对于药械组合产品，首先需判断产品是以药品作用为主还是以医疗器械作用为主。

以药品作用为主的药械组合产品，需申报药品注册;以医疗器械作用为主的药械组合产品，申报医疗器械注册。首次进口的药械组合产品，未获出口国(地区)批准上市的，以及药械组合产品中所含药品未获我国注册或未获生产 国(地区)批准上市的，均不予受理。若受理，需参照《含药医疗器械产品注册申报资料指导原则》提供相应 资料。

注:1“研究资料”是指设计依据(包括公认的理论支持及由其得出的推论)及实验资料(研究成果的实验验证是否达到预期)。注意需考虑实验样本的代表性和实验方法的可靠性，也可采用提供引用文献的方式提供实验资料，但需对文献数据的可信度及引用文献的适用性进行评价。2“质控资料”包括保证生产产品可以达到设计要求的控制标准和/ 或规范操作，以及验证报告。为了验证各批次间产品质量的稳定性，需提供至少连续三批的验证结果。3“支持性资料” 是指可以支持某一理论或宣称的研究资料或证明性文件。

2.2 注册产品标准注册产品标准中技术性能指标可以参考YY0308-2004《医用透明质酸钠凝胶》[4]

并结合产品特点制订，同时需关注此类产品行业标准或国家标准制订动态。若有新的适用的行业标准或国家标准发布实施，需满足行业标准和国家标准的要求。

2.2.1 明确列出终产品中所有成分以及交联剂的化学名称(聚合物和交联剂需列出化学结构式)，及其含量(注意颗粒和溶液需分别列出)。

明确注射器、注射针和内包装的规格、数量、组成材料(牌号)。明确内包装材料和产品各部分所采用的灭菌方式。分别明确各级包装的交付状态(无菌/非无菌)。明确产品的具体有效期限。提供产品结构(包括注射器等推注工具)图示。

2.2.2 明确透明质酸钠制备工艺(动物组织提取法/微生物发酵法)。

2.2.3 技术要求需根据产品特性及透明质酸钠通用要求制订

包括但不限于:1理化性能:外观、装量、鉴别(化学法)、红外光谱、透明质酸钠含量、透光率、pH 值、渗透压、动力粘度(需制订上、下限)、特性粘数(分子量)(需制订上、下限)、紫外吸收、重金属含量、乙醇残留量。2免疫原性相关控制:蛋白质含量(发酵法0.1%， 组织法0.15%)。3交联相关性能:对于经交联的透明质酸钠，需对交联的相关性能进行要求，如交联程度(需制订上、下限)、交联剂残留量、粒径分布。交联程度可用其他性能指标(如膨胀系数)来表征，但需在技术资料中提供该性能指标与交联程度关系的研究资料，并在标准编制说明中明确其与交联程度范围的对应关系。4使用性能:推挤力(需制订上、下限)。5降解性能:降解速率的控制指标(可用体外法，但需在技术资料中提供体内- 体外相关性研究资料)。6无菌、细菌 内毒素、溶血性链球菌溶血素，适用于生物发酵法制备 的透明质酸钠。7生物相容性:细胞毒性、皮内刺激、致敏、遗传毒性、皮下植入(短期和长期)、热原(若所提供的技术资料中已有充分证据证明产品无材料性热原，则可用细菌内毒素代替该项要求)。若可能，各项生物相容性实验需采用样品原液进行。若采用原液进行实验不可操作，则进行适当稀释/ 浸提，并提供不使用原液的理由以及稀释/ 浸提比例的依据。新版GB/ T16886[5] 实施后送样检测的按新版GB/T16886 执行(增加全身毒性实验、亚慢性毒性实验)。8对于添加不可降解成分的产品，需对微粒的性能进行要求(如粒径 分布、亲水性材料微粒的吸水性等)。9添加的其他材料成分需制订相关要求。

2.2.4 若注射器、注射针为采购已在境内上市的产品

可提交相关注册证书和采购协议，并在标准编制说明中明确注射器、注射针的注册证书编号。否则在产品标准中制订相关要求和检测方法并检测。鉴于注射器的化学性能和生物性能已通过对内容物的评价而间接 评价过，所以一般对注射器需主要考虑物理性能(可参照GB15810[6] 制订)。注射针则需考虑包括物理、化学和生物等性能在内的所有性能。

2.2.5 YY0308-2004《医用透明质酸钠凝胶》[4] 适用于未经交联的透明质酸钠，因此对于交联的透明质酸钠

可能无法对终产品进行某些性能(如动力粘度、特性粘数)的测定。若有不适用的项目需在标准编制说明中详细说明理由。对于无法在终产品中测定的项目需提供充分理由，并在技术资料中提供中间品相关性能的质控资料。

2.2.6 若该类产品中添加了起辅助作用的药物成分

除符合医疗器械的有关规定外，还需在注册产品标 准中明确药物名称、含量，在技术要求中规定药物定性、定量的技术要求及检测方法，若适用，还需在注册产品标准中制订药物在含药器械中的释放速率指标及检测方法，并在标准编制说明中明确上述技术要求及检测方法的确定依据。若含药器械在贮存、运输等方面有特殊要求，也需在注册产品标准中做出具体规定。

2.3 临床试验资料

按照《医疗器械注册管理办法》(局令第16 号)[7]或相关法规应在国内进行临床试验的，需按照《医疗器械临床试验规定》(局令第5 号)[8] 及其他法律法规的要求开展临床试验。需提供与临床机构分别签订的临床试验合同(协议)、临床试验方案、临床试验报告。临床试验方案需经伦理委员会审批通过，需在注册资料中提交伦理委员会意见。临床试验方案设计的合理性，试验报告数据的完整、可靠性以及统计学分析的规范性是审评时关注的重点，统计分析的指标优选临床公认的主要疗效指标和次要疗效指标，所提交数据需有 明确的统计学结论。

对于境外产品，若按照局令第16 号附件12 提交境外政府医疗器械主管部门批准该产品注册上市时的 临床试验资料作为申报的临床试验资料，其内容需符合审评的要求。鉴于境外产品申报资料中涉及的临床受试者可能并非亚裔人群，因此还需充分评估人种差异因素对产品安全性、有效性评价的影响，并提交相应的支持性资料。若不能排除人种差异因素对产品安全性、有效性评价的影响，需补充亚裔人群的临床试验资料。作为辅助性支持资料，申请人还需提交申报产品在原产国及其他国家上市后的临床研究资料、临床随访资料/ 文献以及到目前的销量、抱怨、投诉及不良事件的记录、原因分析、处理方式及处理结果等。

2.4 产品说明书

产品说明书除需满足《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》(局令第10 号)[9] 的要求以及YY/ T0640《无源外科植入物通用要求》[10]，还需注意以下方面。

2.4.1 对于该类产品，说明书中需注明“该产品于 在国家正式批准的医疗机构中由具有相关专业医师资格的人员，经生产厂家或其委托/ 指定机构的专业培训并获得培训合格证书后，严格按照产品使用说明书的要求进行使用”。

2.4.2 适用范围需与临床验证的范围一致。

2.4.3 产品建议使用剂量/ 频率需与技术支持性资料和临床资料一致。

2.4.4 需在产品说明书中说明该产品颗粒大小和体内吸收时间(需与技术支持性资料一致)。对于含不可降解成分的产品，提示潜在的远期风险。

2.4.5 说明书中需提供临床所有可能产生的并发症及副作用信息

例如但不限于:硬结、瘙痒、疼痛、红肿、瘀青、瘀血、瘀斑、感染、局部炎性反应、形成瘢痕、皮肤侵蚀、坏死、皮肤色素沉着、植入物移位或膨出、结节、肉芽肿、形成针眼、不对称、未达到预期纠正效果、过敏、面部神经损伤、血管迷走性神经性晕厥、失盲、全身性 感染等。对于临床试验中涉及的禁忌证或注意事项需在说明书中给予提示。

2.4.6说明书中的产品有限期、保存运输条件需与技术支持性资料一致。

2.4.7 说明书中不宜含有宣传性文字或未提供充分资料支持的内容。

2.4.8 对于动物组织提取的产品需在说明书中明确取材动物类型和取材部位。

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结语

透明质酸钠类面部注射产品的注册申报难点在于产品技术资料中研究性资料的提供。研究性资料提供的全面性和严谨性取决于企业的基础研发能力。建议在研发启动后，建立一支专业的技术团队，对产品进行深入的基础研究，制订科学的工艺路线和技术指标，以确保产品的安全性和有效性，同时也为医疗器械注册申报提供充分的支持性数据。

4 参考文献

1 Kogan G, Soltés L, Stern R, et al. Hyaluronic acid: a natural biopolymerwith a broad range of biomedical and industrial applications. Biotech-nol Lett, 2007, 29(1): 17-25.

2 国家食品药品监督管理局.《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》. 北京: 国家食品药品监督管理局, 2009.

3 国家食品药品监督管理局.《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》. 北京: 国家食品药品监督管理局, 2009.

4 国家食品药品监督管理局. YY0308-2004《医用透明质酸钠凝胶》.北京: 中国标准出版社, 2005.

5 国家质量监督检验检疫总局. GB/T16886.1-2011/ISO10993-1: 2009《医疗器械生物学评价第1部分: 风险管理过程中的评价与试验》. 北京: 中国标准出版社, 2011.

7 国家食品药品监督管理局.《医疗器械注册管理办法》(局令第16 号). 北京: 国家食品药品监督管理局, 2004.

8 国家食品药品监督管理局.《医疗器械临床试验规定》(局令第5 号). 北京: 国家食品药品监督管理局, 2004.

9 国家食品药品监督管理局.《医疗器械说明书、标签和包装标识管 理规定》(局令第10号). 北京: 国家食品药品监督管理局, 2004.

10 国家食品药品监督管理局. YY/T0640-2008/IDT ISO 14630: 2005 《无源外科植入物通用要求》. 北京: 中国标准出版社, 2008